胡善聯：聯合療法突破口，如何設計出良好經濟性？
來源:醫藥經濟報作者:未知時間:2022-08-24
| 在腫瘤患者治療中，單個抗腫瘤藥物不一定具有長期持續的治療效果。腫瘤細胞往往會引起基因的突變，導致不能被機體的免疫系統消除。因此，當腫瘤轉移時，需要幾個藥物的聯合治療（combination therapy）。 然而，隨著大量具有專利的抗腫瘤藥物的涌現，聯合治療已然引起費用增加，對醫保支付基金造成了很大沖擊。醫?；鸩豢韶摀?，也帶來了衛生技術評估和藥物經濟學評價方法學的挑戰。 那么，對于聯合療法，我們該如何從藥物經濟學的角度計算和評價成本和價值，從而設計出具有良好藥物經濟學特性的聯合藥物組合呢？ 遇到哪些現實難題？ 在聯合療法的大多數情況下，前后應用的藥物并非由同一個藥企生產，這就造成價值判斷、定價和補償等一系列的問題。其中，首先應用的抗腫瘤藥物被稱為“基礎的或主要的治療方法”（backbone therapy），而后來加用的抗腫瘤藥物被稱為“附加的治療”（add-on therapy）。 所以，國際上認為聯合療法是一種成分療法（constituent therapies）。最先注冊的基礎治療方法，加上后來注冊申請的附加治療方法，可視為一個總的治療包（treatment package），其價值是否值得補償，是醫療保險部門需要考慮的。 聯合治療已成為腫瘤治療的一個趨勢，不僅用于后線療法，甚至還應用于一線治療。以非小細胞性肺癌（NSCLC）為例，2021年起美國應用納武利尤單抗與司曲替尼聯合治療，也有帕博利珠單抗與樂伐替尼，帕博利珠單抗與卡博替尼，或與奧拉帕尼、尼拉帕尼等聯合治療組合?？傊?，免疫療法與小分子替尼類的藥物聯合治療，在各類腫瘤中已十分普遍。 其實，聯合治療也不是什么新的問題。在慢性病的高血壓、糖尿病的治療中，在艾滋病抗HIV治療中，均采用過不同藥物的聯合治療。 醫保角度如何看待？ 從醫保評審角度講，有兩種情景。 一種是兩個單藥的治療（monotherapies），而兩個藥物均已納入醫療保險目錄。原先每個藥品的價格是根據各自的價值定價的。如果兩個藥物聯合治療，不論其治療價值是1+1>2、1+1=2還是1+1<2，總費用肯定是原來兩個藥物費用的相加。在這種情況下，主要是藥品的成本（費用）問題。 第二種情況是原先已有單藥治療的情況，再加用附加的治療藥物，聯合治療后可延長存活時間（extra month of life）。這時，醫?；鸪嗽黾雍笳吒郊拥闹委熧M用外，原先治療的單藥也要相應延長使用期，結果是增加了總的聯合治療的藥品費用。 如果原先的單藥已經帶量采購，聯合療法成本效果分析的經濟性就會比較好。因為帶量采購下，藥價會明顯降低（假定價格只有原先的1/10=0.1），那么即使聯合治療的價值（V）只有1.5，與價格1.1（1+0.1）相比，也是具有性價比的。 但現實中，往往聯合治療的藥物均在專利期內。如2013年英國NICE 在評價HER2陽性的轉移性或局部復發的乳腺癌患者原先用曲妥珠單抗（trastuzumab）加多西他賽（docetaxel）治療，后來應用帕妥珠單抗（pertuzumab）作為附加治療藥物。兩者聯合治療后，證實聯合療法要比原先的曲妥珠單抗加多西他賽治療延長無進展生存期（PFS）6個月。由于觀察時間不夠，還不能得出總生存期（OS）是否能夠延長的結論。但至少可以得出：延長6個月的PFS，會增加13,627英鎊的費用。 另一種方法是QALY閾值測定的方法。NICE制定的閾值標準是一個增量QALY值應該小于2萬～3萬英鎊。加用帕妥珠單抗治療后延長6個月PFS的效用值為0.785，所以應該等于延長了0.393 QALY（0.5年×0.785）。聯合療法后計算的QALY閾值應為13,627/0.393 =34,674英磅。由于曲妥珠單抗加多西他賽治療的價格較高，而且在延長PFS的6個月時仍然需要用藥，因此即使附加治療的帕妥珠單抗價格為零，聯合療法的成本效果分析結果還是不經濟的。 由此可見，在聯合治療中，原先基礎治療方法（backbone therapy）的定價高低是十分重要的。 藥物經濟學如何考量？ 在Bellbery非營利組織舉行的有關腫瘤聯合療法的價值與支付的國際會議上討論的主要問題是：聯合療法的可接受性和患者的可及性？聯合用藥是否物有所值？如果價格太高，醫保管理部門是否有支付聯合療法的意愿？在原有的標準療法的基礎上，如何進行聯合療法的增量分析？聯合療法能改善哪些價值（如不同劑量、不同治療時間、能否減少毒性反應、改善生活質量及降低成本）？至少希望聯合療法多種藥物使用的定價（multi-use pricing），能夠比原來的單獨治療方法在藥價上能夠降低，才有實用的價值和社會效益。不然，高成本的聯合療法必然會對藥物經濟學的成本效果分析造成很大的挑戰。 在討論聯合療法的價值評估中，作為藥物經濟學家，應該考慮對不同機制藥物的聯用后，如何評估聯合療法的價值？有哪些考量因素？其次，為了評價聯合療法，我們需要藥企提供哪些證據來支持聯合療法？如增加真實世界研究或大數據的應用，建立大規模的資料收集系統等。 對于生產附加治療的藥品企業而言，特別是前后使用的藥品不是由同一生產企業生產的，很難控制先前治療藥物的固定價格。這時，醫保支付方就需要考慮藥品的再定價問題。 綜合來看，在聯合治療中，有3個基本問題需要考慮： 首先，聯合療法是否增加治療的價值？通過臨床試驗設計是否能提出有增加臨床效益的證據？關鍵環節包括：更好地設計治療方案、臨床治療過程中的終止規則、患者臨床結果的測量、選擇參照品、上市后真實世界材料的收集等。 其次，通過藥物經濟學評價，有效的聯合療法是否可以獲得醫療保險更多的支付補償意愿？ 最后，通過定價和創新支付，對不同藥物價格的回顧或談判是否能減少聯合療法的價格？要探討什么樣的靈活定價模式是可以接受的。 哪些國際經驗值得借鑒？ 腫瘤聯合療法的高昂價格會限制患者臨床有效治療的可及性。靈活的價格和價格調整是聯合療法中各藥品需要考慮的，否則不能滿足成本效果分析的要求。因此，需要對不同跨國藥企的價格重新談判（cross-company pricing negotiation）。就像環球旅行的機票一樣，不同航空公司可以給予聯程價格的優惠。 從藥物經濟學評價角度出發，我們應該在評價聯合療法時，應用標準的成本效果評價方法，與已存在的標準療法比較其增量效果。為提高聯合療法的價值，可以通過改變劑量和療程的時間，以及設置何時終止治療等，從而減少毒性、改善生活質量、降低藥品費用。 國際經驗告訴我們，如果聯合療法發生在專利已經過期的藥物中，價格就可以明顯下降。 我國推行帶量采購和創新藥品談判以來，很多小分子抗癌靶向藥物和腫瘤免疫制劑價格已明顯下降，為更有經濟性的聯合療法打下了基礎。許多老藥可以重新調整用途、發揮新的臨床效果。 |
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